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Médecine fœtale

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22 avr 2021

Le dépistage sérologique de l’infection à CMV. C’est maintenant ou jamais.

Pr Yves VILLE, Hôpital Necker-Enfants Malades, APHP, Paris
Le dépistage sérologique de l’infection à CMV. C’est maintenant ou jamais.

L'infection congénitale à CMV est un problème de santé publique important. Bien qu'il puisse découler d'une infection maternelle primaire et non primaire, le risque potentiel d'infection congénitale chez les femmes enceintes séronégatives est quatre fois supérieur à celui des femmes immunisées. La sérologie maternelle est le seul outil de dépistage fiable pendant la grossesse qui permettrait d’identifier jusqu’à 50 % de toutes les infections congénitales à cytomégalovirus

Abstract L'infection congénitale à CMV est un problème de santé publique important. Bien qu'il puisse découler d'une infection maternelle primaire et non primaire, le risque potentiel d'infection congénitale chez les femmes enceintes séronégatives est quatre fois supérieur à celui des femmes immunisées. La sérologie maternelle est le seul outil de dépistage fiable pendant la grossesse qui permettrait d’identifier jusqu’à 50% de toutes les infections congénitales à cytomégalovirus, par la présence d’IgM, d’IgG et d’une faible avidité des IgG chez environ 0,5% de la population entre 11 et 14 semaines. Le risque exceptionnellement élevé pour les jeunes femmes séronégatives primipares qui envisagent une deuxième grossesse justifie d'offrir un dépistage sérologique dès que la grossesse est planifiée ou diagnostiquée ainsi qu'à la fin du premier trimestre. La consultation de 11 à 14 semaines est devenue incontournable dans le monde entier et représenterait le compromis le plus pratique si un seul dosage pouvait être pratiqué. Le valaciclovir qui peut être utilisé en toute sécurité au début de la période fœtale diminue la transmission verticale de 70% et doit être mis en œuvre le plus tôt possible après l'infection maternelle. Des structures de diagnostic et de traitement sont disponibles dans les pays à revenu élevé et intermédiaire par le biais de réseaux de laboratoire et de médecine fœtale. L'amniocentèse avec amplification de l'ADN viral par PCR dans le liquide amniotique est un test de diagnostic fiable mais les villosités choriales prélevées par BT pourraient montrer les mêmes performances 2 mois plus tôt. L'imagerie fœtale d'un fœtus infecté connu permet une valeur prédictive négative des symptômes à la naissance et du handicap congénital compris entre 95 et 99% et le traitement prénatal des fœtus infectés diminue la survenue des symptômes à la naissance et à 2 ans. Gérer l’incertitude Le but du dépistage est d'améliorer à la fois la santé de chaque individu et la santé de la population. Le dépistage vise à détecter et traiter les maladies à leurs stades précoces afin de réduire la morbidité et d'augmenter la survie. Le dépistage doit être expliqué en détail à l'avance et les femmes enceintes doivent décider de manière autonome si elles veulent ou non participer. Le dépistage implique que, suite à un résultat de dépistage positif, il existe un test de diagnostic qui peut être réalisé pour permettre un diagnostic précoce et une prise en charge active. Un exemple classique de dépistage prénatal est la séquence d'un test de dépistage positif de la trisomie 21 suivi d'un diagnostic précoce ou d'une réassurance fournie par un caryotype fœtal à partir d'un échantillon de villosités choriales. Le dépistage de l'infection congénitale à CMV pendant la grossesse se distingue du premier de 2 manières : Le test diagnostique est actuellement différé d'au moins 8 semaines du test de dépistage positif ; Il consiste également à donner une probabilité de découverte d'une anomalie fœtale sévère plusieurs semaines plus tard. C'est un domaine important de la médecine personnalisée et il ne fait que gérer l'incertitude. Nos similitudes sont différentes1 Il convient donc de différencier le concept de dépistage de celui d'évaluation et de gestion des risques, notamment dans le contexte d'une grossesse précoce. Le mot « docteur » vient du latin docere, enseigner ; que nous soyons universitaires ou non, les femmes et les patients sont aussi nos élèves. Il existe peu de spécialités en médecine ou en chirurgie de nature plus probabiliste que l'obstétrique et le diagnostic prénatal. Étymologiquement, l’obstétrique vient du latin ob (devant) et stare (debout), en fait « aider », avec des implications d’observation mais aussi d’anticipation et de réaction aux complications d’un phénomène par ailleurs naturel. Le conseil comprend la pertinence du risque, son calendrier et sa permanence, c'est-à-dire la probabilité de sa matérialisation et comment cela affecterait la femme qui est conseillée. Cela peut générer des obstacles et des conséquences indésirables, y compris des idées fausses ou des incompréhensions, nonobstant le comportement iatrogène, qui doivent tous et peuvent être évités. Notre devoir découle principalement de la primauté de l’autonomie des femmes, mais aussi parce que la prévention est une option ou non, les femmes ont le droit de recadrer leurs projets de grossesse et d’accouchement en fonction de l’ampleur du risque qu’elles jugent significatif. Les institutions poussent inévitablement les choix des gens et donc la conception de choix en place influence les individus d'une manière ou d'une autre, que les institutions en soient conscientes ou non. Pour le dépistage sérologique du CMV pendant la grossesse, les autorités de santé ont refusé intentionnellement et à plusieurs reprises non seulement de mettre en œuvre le dépistage, mais souvent également de rejeter la demande des femmes réclamant ce dépistage. Cela constitue un paternalisme médical en conflit direct avec le respect de l’autonomie des patients. Le mégalovirus2 Le fardeau de l'infection congénitale à cytomégalovirus (cCMV) est un problème de santé publique non résolu. Le cytomégalovirus congénital affecte 0,7% de tous les nouveau-nés dans le monde, et 15 à 20% d'entre eux ont des séquelles à long terme3. Le CMV congénital est la principale cause non génétique de surdité neurosensorielle congénitale et de handicap neurologique potentiellement grave tout au long de la vie3. Sa prévalence est beaucoup plus élevée que toute autre affection pour laquelle un dépistage prénatal et néonatal est effectué dans la plupart des pays développés, notamment la rubéole, la toxoplasmose, la syphilis, le spina bifida et la trisomie 214. Dans les pays à revenu élevé, environ la moitié des nouveau-nés infectés sont infectés après une primo-infection maternelle et l'autre moitié après une infection maternelle non primaire (réactivation ou réinfection)3. La plupart, sinon la totalité, de la perte auditive neurosensorielle et des dommages neurologiques sont dus à une infection maternelle qui survient avant 14 semaines de grossesse5-6. Des séquelles neurologiques et une perte auditive se développent chez 32 et 25% des fœtus infectés après MPI au cours du premier trimestre5-6. Le cytomégalovirus congénital est endémique dans les crèches, exposant jusqu'à 8% des femmes enceintes séronégatives pares à une primo-infection au cours du premier trimestre et le risque de séquelles cliniquement pertinentes pour les nouveau-nés de femmes infectées est de 3%. Aucun autre risque de cette ampleur n'existe chez les femmes enceintes en bonne santé avec un fœtus lui-même en bonne santé5. L'avenir n'est plus ce qu'il était1 La maladie congénitale des inclusions cytomégaliques a été décrite en 1932, 24 ans avant l'identification du cytomégalovirus et elle a d'abord été confondue avec la toxoplasmose congénitale7. Ce début difficile ainsi que la complexité de la croissance du CMV et la sensibilité et la spécificité médiocres des tests sérologiques ont créé une réputation de longue date de maladie mal définie et mal diagnostiquée avec une épidémiologie et une histoire naturelle incertaines. Cependant, ces problèmes sont résolus depuis déjà 20 ans avec à la fois un diagnostic fiable par amplification de l'ADN viral par PCR et des sérologies fiables utilisant l'avidité IgG8-14. Ceci doit être combiné avec la compréhension plus récente de l'épidémiologie de la primo-infection pendant la grossesse avec la découverte que les séquelles à long terme ne sont observées qu'après une primo-infection au cours du premier trimestre5-6. Ces développements restent cependant inconnus et mélangés avec une vérité plus ancienne. Un réveil brutal du monde obstétrical a conduit à des interruptions de grossesse injustifiées dans les années 90 uniquement basées sur une PCR positive dans du liquide amniotique récupéré par amniocentèse15, alors que les pédiatres affirmaient que plus de 90% des nourrissons infectés étaient asymptomatiques16. Les preuves scientifiques se sont développées rapidement et, malheureusement, à ce jour, cet imbroglio médical et ses conséquences désastreuses n'ont pas été élucidés pour tous les praticiens actuels et les conseillers des autorités sanitaires. Cela semblerait, jusqu'à aujourd'hui, justifier de ne pas s'engager avec le cCMV avant la naissance. Par conséquent, les politiques et recommandations actuelles sont joyeusement une mesure de connaissances dépassées et incomplètes ou du degré d'interprétation des croyances qui surmonte largement l'évaluation objective de l'incertitude. Cependant, l'ignorance médicale n'est plus acceptable et l’obligation de moyens raisonnable14 devrait guider le devoir médical, au moins dans le cadre de la médecine individualisée et suivie par des politiques de santé publique pour répondre à ce problème de santé publique dès que cela est réalisable. Le monde a changé L'infection maternelle est diagnostiquée de manière fiable par sérologie maternelle et constitue un test de dépistage fiable du cCMV. L'infection maternelle ne présente aucune caractéristique clinique fiable sur laquelle le dépistage pourrait être basé14. La sérologie du CMV est disponible dans la plupart des laboratoires des pays à ressources élevées. La sérologie maternelle n'est pas informative chez les femmes immunisées, mais peut identifier les 0,5 à 1% de femmes qui contractent des infections primaires au cours des trois mois suivant la conception - le groupe le plus à risque de donner naissance à un nouveau-né atteint. Les dosages d'avidité IgM et IgG disponibles sur les nouvelles plateformes automatisées à haut débit ont une sensibilité élevée pour diagnostiquer une primo-infection7 - 10. Malgré quelques écueils restants tels que l'interprétation du profil virologique dans le sérum à faible taux d'IgG, les outils disponibles pour le diagnostic de l'infection sont fiables11-12. L'évaluation des 4 tests IgM-CMV les plus utilisés en Europe, a rapporté que la sensibilité moyenne à une primo-infection diagnostiquée au cours du premier trimestre de la grossesse était de 93,5% (79,4 à 98%). La force du lien (avidité) entre l'antigène et l'anticorps IgG augmente progressivement au cours des six mois suivant la primo-infection. Une combinaison d'IgM et d'IgG positives avec un faible indice d'avidité IgG indique une infection de moins de trois mois, avec une sensibilité et une spécificité> 90%. Quatre études utilisant le même algorithme (IgG + IgM, avidité si IgM positive) mais différents dosages CMV IgG, ont rapporté une prévalence moyenne des IgM CMV positives de 3,99% (2,3 à 5,7%) chez plus de 15000 femmes enceintes dépistées. 17-20 Parmi les femmes ayant des IgM positives, une avidité élevée en IgG excluait une primo-infection récente dans 68% (intervalle de 59 à 76%) (2,7% de l'ensemble de la population dépistée) et une avidité faible ou intermédiaire en IgG a identifié une infection du premier trimestre ou en période périconceptionnelle dans 32% (23% 41%) (1,2% de l'ensemble de la population dépistée)17-20. La sérologie maternelle en tant que test de dépistage n'est pas invasive et s'est avérée acceptable pour la population dans les quelques études de dépistage puisque seulement environ 3% des femmes ont refusé de se faire dépister21-22. Si je ne m’étais pas réveillé, je dormirais encore1 Les opposants au dépistage sérologique maternel soutiennent souvent que le diagnostic d'infection fœtale qui pourrait conduire au développement de séquelles après la naissance peut être diagnostiqué de manière fiable par échographie prénatale qui fait partie des soins de routine prodigués pendant la  grossesse dans la plupart des pays développés. Ce n'est pas vrai. Sans dépistage sérologique du CMV pendant la grossesse, un examen échographique de routine a identifié 26% des fœtus infectés qui ont développé des séquelles à long terme, bien que des caractéristiques non spécifiques liées à l'infection aient été signalées chez 64% sans éveiller de soupçon. Cependant, l'échographie ciblée des fœtus connus infectés avait une sensibilité de 91% et une valeur prédictive négative de 96%23. La sensibilisation des échographistes et la connaissance du statut sérologique maternel au premier trimestre sont donc essentielles à la réalisation de l’échographie prénatale. Lorsque vous arrivez à une bifurcation de la route, prenez-la1 L'infection fœtale est diagnostiquée de manière fiable. Le test diagnostique de confirmation est l'amplification par PCR de l'ADN-CMV sur du liquide amniotique qui peut être prélevé par amniocentèse à partir de 17 semaines de gestation et 8 semaines après la date présumée de la primo-infection maternelle14-24. La PCR dans le liquide amniotique a une spécificité de 100% et une sensibilité de 85 à 95%. Les faux négatifs s'expliquent par un passage transplacentaire tardif du virus13-24. Cependant, les nouveau-nés infectés après un diagnostic prénatal négatif ont un excellent pronostic sans séquelles à long terme, probablement parce qu'ils sont infectés après le premier trimestre14-25. L'infection fœtale est diagnostiquée de manière fiable. Le test diagnostique de confirmation est l'amplification par PCR de l'ADN-CMV sur du liquide amniotique qui peut être collecté par amniocentèse à partir de 17 semaines de gestation et 8 semaines après la date présumée de la primo-infection maternelle14-24. La PCR dans le liquide amniotique a une spécificité de 100% et une sensibilité de 85 à 95%. Les faux négatifs s'expliquent par un passage transplacentaire tardif du virus13-24. Cependant, les nouveau-nés infectés après un diagnostic prénatal négatif ont un excellent pronostic sans séquelles à long terme, probablement parce qu'ils sont infectés après le premier trimestre14-25. Il se fait tard plus tôt par ici...1 L'histoire naturelle de la primo-infection à CMV au cours du premier trimestre de la grossesse est bien comprise, y compris le passage d'une maladie latente à une maladie déclarée. Il existe un stade symptomatique latent ou précoce14. En Europe du Nord, les principaux facteurs de prédisposition à l'infection à CMV pendant la grossesse sont l'âge <35 ans, la séronégativité à la première grossesse et un enfant en crèche. Les femmes présentant ces facteurs ont jusqu'à 8% de risque de primo-infection au cours du premier trimestre5-6. La période d'incubation est estimée à 3 à 6 semaines et la virémie maternelle est détectable dés 3 à 6 semaines après le premier contact, tandis que les IgM sont détectables plus tard des semaines 4 à 7 et les IgG des semaines 4 à 8 5-6-14. Pendant la fenêtre de 1 à 2 semaines entre le début de la virémie et la positivité de la sérologie, une infection placentaire peut avoir déjà eu lieu14. Les taux combinés de transmission verticale sont passés de 5,5% à la période périconceptionnelle, à 30% au premier trimestre et jusqu'à 66% au troisième trimestre. À la suite d'une primo-infection maternelle, toutes les séquelles à long terme se développent chez les fœtus qui ont été infectés après une infection au cours du premier trimestre 5-6. Dans l'histoire naturelle de l'infection, environ 30 à 35% des nouveau-nés infectés après une primo-infection maternelle au premier trimestre développent des séquelles neurologiques et sont gravement handicapés et 25% souffrent de surdité, bilatérale dans 1 tiers des cas et unilatérale dans 2 tiers des cas.26 En théorie, il n'y a pas de différence entre la théorie et la pratique. En pratique, il y en a une. 1 Il existe des interventions bien établies utiles pour les patients atteints de la maladie14-27. La prévention primaire de la primo-infection maternelle est réalisable en évitant tout contact étroit avec les fluides corporels d'un enfant en bas âge infecté, généralement le sien. Plusieurs autorités sanitaires ont, en y. croyant ou pas, déclaré que cela pourrait résoudre le problème posé par le cCMV après infections maternelles primaires et non primaires. Ils recommandent tous des mesures d’hygiène utiles à appliquer à partir de 12 semaines. Cependant, ils ignorent trois faits importants : La réduction de l'incidence de la primo-infection décrite dans ces études a été obtenue chez des femmes qui ont été informées à la fois de leur statut séronégatif et des mesures d'hygiène. On ne sait pas si les conseils en matière d’hygiène sont efficaces chez les femmes enceintes déjà séropositives à risque d’infection non primaire. La période à haut risque de contamination maternelle va de la périconception (-12 semaines) à 14 semaines. Par conséquent, la mise en œuvre de mesures d’hygiène à 12 semaines est trop tardive pour prévenir les infections susceptibles d’entraîner des séquelles, et la poursuite par la suite est largement redondante. Ceci est bien illustré dans la meilleure étude de prévention menée par Revello et al27, montrant dans leur organigramme qu'une primo-infection était déjà survenue chez 1% des femmes enceintes avant 12 semaines et donc avant le conseil et la prévention. La réduction de 80% de la primo-infection maternelle n'a donc pas permis d'éviter des séquelles. Le conseil en hygiène à 12 semaines arrive trop tard et ne peut fonctionner que s'il est initié avant la conception. En outre, cela devrait également s’appliquer au partenaire de la femme à qui les tâches domestiques à haut risque sont généralement déléguées14. La prévention secondaire après une primo-infection utilisant des IgG hyper-immunes n'a pas empêché l'infection fœtale dans les essais randomisés28-29. Récemment, un essai randomisé comparant le valaciclovir oral à doses élevées (8 g / jour) à une étude placebo a montré une réduction de 71% du taux d'infection fœtale chez les femmes présentant une primo-infection au cours du premier trimestre entre –3 semaines et 12 semaines de gestation30. Bien que la population soit petite, plus le traitement a été commencé tôt après le diagnostic de MPI, plus la réduction est élevée. Il s'agit d'une avancée majeure qui met en évidence le dépistage sérologique maternel en début de grossesse comme condition sine qua non pour réduire une source de handicap congénital.31-34 La prévention tertiaire est celle des séquelles liées au CMV. Le traitement antiviral néonatal n'est que moyennement efficace, probablement parce que les lésions néonatales constituées peuvent être irréversibles14-35. Le traitement néonatal évite principalement une aggravation supplémentaire. La période prénatale pourrait être un meilleur moment pour le traitement antiviral afin d'éviter la constitution de lésions cérébrales irréversibles. Elle ne doit concerner qu'une infection fœtale après une infection maternelle du premier trimestre et doit être débutée le plus tôt possible après le diagnostic d'infection fœtale. Parmi les médicaments antiviraux autorisés pour le traitement de l'infection à CMV, seuls l'acyclovir et sa prodrogue le valaciclovir ne sont pas tératogénes. Dans un essai ouvert de phase II, du valaciclovir oral (8 g / jour) a été administré à des femmes enceintes qui portaient des bébés infectés présentant des anomalies légères détectées par échographie. Le traitement était associé à une probabilité significativement plus élevée d'accoucher d'un nouveau-né asymptomatique (82%) par rapport à une cohorte historique non traitée (43%)36.  Si le monde était parfait, il n’existerait pas1 La prédiction prénatale du pronostic est difficile et repose en grande partie sur le moment de l'infection et la présence et le type d'anomalies fœtales. L'échographie et la résonance magnétique in utero sont complémentaires avec une valeur prédictive négative de l'imagerie fœtale (échographie et IRM combinées) comprise entre 95 et 99% 37-39 Lorsque des anomalies fœtales ou des facteurs pronostiques défavorables sont présents, l'interruption de grossesse est une option. L'éthique suit la loi en vigueur dans chaque pays. Nous faisons trop de mauvaises erreurs1 Il est essentiel d'éviter les dommages potentiels découlant du dépistage. Cela inclut l'interruption inappropriée de grossesse en raison soit d'une IgM CMV positive, soit d'un retard trop long pour fournir un test diagnostique ou dans les cas basés uniquement sur une PCR CMV positive dans le liquide amniotique40. Il existe 3 situations théoriques qu'il convient de considérer séparément. La premiére reflète uniquement l'ignorance médicale, n'est pas propre au cCMV et ne devrait pas se produire car l’obligation de moyen raisonnable dans un domaine en évolution rapide comme le cCMV est à la fois un devoir médical et éthique. La seconde situation découle d'un intervalle de temps trop long entre un dépistage maternel positif au premier trimestre de la grossesse et une amniocentèse pratiquée plusieurs semaines plus tard. En effet, cela peut générer un stress supplémentaire, une anxiété et des décisions erratiques. Nous avons récemment démontré que l'ADN viral pouvait être amplifié par PCR dans le trophoblaste après prélèvement des villosités choriales à 13-14 semaines dans les cas qui démontreront une PCR positive dans le liquide amniotique au deuxième trimestre avec de bonnes valeurs prédictives positives et négatives de 100% et 91% respectivement41. Enfin, la décision d'interrompre la grossesse avec un fœtus infecté suite à une infection maternelle au cours du premier trimestre n’est pas forcément un effet délétère du dépistage. Les expériences émotionnelles complexes font partie intégrante de la grossesse précoce. Des sentiments ambigus quant à la poursuite de la grossesse précèdent généralement toute rencontre avec des professionnels de la santé, et l’IVG est le sort d'une grossesse sur trois dans le monde. Les choix des femmes concernant l’IVG sont principalement des choix pragmatiques liés à la gestion de circonstances personnelles, familiales et de ressources émotionnelles limitées. Les femmes bien informées et soutenues dans leurs choix ont un bon pronostic après une IVG.42 Un sou ne vaut plus un centime1 Le coût doit être économiquement équilibré par rapport aux dépenses des soins médicaux dans leur ensemble. Peu d'études ont estimé le rapport coût-efficacité du dépistage sérologique pendant la grossesse en tenant compte des mesures préventives. Dans une étude, les auteurs ont modélisé une stratégie de dépistage sérique unique et ont constaté que le dépistage universel de la primo-infection maternelle était rentable si la prévention permettait une réduction de plus de 47% de la maladie clinique43. Dans l'autre étude, les auteurs ont estimé que le dépistage universel serait rentable si la prévention de la transmission fœtale était efficace à 30% et que l'incidence primaire du CMV était ≥ 0,82%.44 Le rapport coût-efficacité du dépistage sérologique du CMV pendant la grossesse devrait être modélisé dans chaque pays. Aujourd'hui, après 20 ans de progrès médical, nous pouvons enfin faire une différence significative pour chaque femme enceinte exposée à l'infection à CMV, en proposant un dépistage prénatal, une prévention, un diagnostic et un traitement. Nous avons un choix simple à faire: si nous décidons d'attendre pour totalement être prêts, nous attendrons éternellement.  

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